From growth hormone-releasing peptides to ghrelin: discovery of new modulators of GH secretion

A secreção de hormônio de crescimento (HC) é modulada pelo hormônio liberador de HC e pela somatostatina. Na ultima década foi descoberto um terceiro mecanismo de controle, envolvendo os secretagogos de HC. A ghrelina é um peptídeo acilado, descoberto recentemente, que é produzido no estômago, porém também é sintetizado no hipotálamo. Este peptídeo é capaz de liberar HC, além de aumentar a ingestão alimentar. A ghrelina endógena parece amplificar o padrão básico de secreção de HC, ampliando a resposta do somatotrófo ao hormônio liberador de HC. Este peptídeo estimula múltiplas vias intracelulares interdependentes no somatotrófo, envolvendo a proteína quinase C, proteína quinase A e sistemas moduladores de cálcio extracelular. Entretanto, como a liberação de HC induzida pela ghrelina in vivo é mais acentuada que in vitro, seu local de atuação predominante é no hipotálamo. Nesse artigo apresentamos uma revisão sobre a descoberta da ghrelina, os dados existentes sobre os mecanismos de ação e possível papel fisiológico dos secretagogos de HC e da ghrelina na secreção de HC e, finalmente, os efeitos da administração endovenosa destes peptídeos sobre a secreção de HC no homem.

Tolerância ao teste da clonidina em 180 pacientes: estudo da eficácia da expansão volêmica para o controle de hipotensão arterial / Tolerance of the oral clonidine test in 180 patients: efficacy of saline resuscitation in controlling arterial hypotension

O teste da clonidina é amplamente usado para avaliar a secreção do hormônio do crescimento. Os efeitos colaterais são sonolência (35 por cento) e hipotensão arterial (HA) (5 por cento). Nossos objetivos foram avaliar a tolerância ao teste quanto à queda da pressão arterial (PA), grau de sedação e eficácia da expansão volêmica para controle da HA. A PA foi medida nos tempos basal, 60 e 120 min. A sedação foi baseada na escala Ramsay. Os pacientes foram divididos em dois grupos: o Grupo 1 (n= 80) recebeu expansão volêmica apenas com HA grave (queda da PA média [PAM] > 20 por cento da PAM inicial) e/ou hipotensão postural; o Grupo 2 (n=100) recebeu expansão volêmica desde o início do teste. Nos dois grupos, a PAM caiu significativamente e 75 por cento apresentaram sonolência aos 60 min. Não houve correlação da queda da PAM com grau de sedação e dose administrada. O Grupo 1 apresentou mais hipotensão (59 por cento x 28 por cento) e maior queda da PAM aos 60 min. Apenas um paciente apresentou broncoespasmo. Concluímos que o efeito hipotensor da clonidina diminui com expansão volêmica desde o início no teste. Este teste deve ser sempre feito com acompanhamento médico especializado para observação estrita da PA e intervenção precoce, se necessária.

Efecto diferencial sobre el IGF-1 sérico de tibolona (5 mg/día) vs combinado continuo de estrógeno/progestina en mujeres postmenopáusicas / Differential effects on serum IGF-1 of tibolone (5 mg/day) vs combined continuous estrogen/progestagen in post menopausal women

BACKGROUND: Tibolone has estrogenic, androgenic and progestational effects and is used in post menopausal women. It apparently has weaker effects on endometrial proliferation and mammary stimulation than conventional hormone replacement therapy. AIM: To compare the metabolic effects of tibolone (5 mg/day) and continuous combined conjugated estrogens/medroxyprogesterone acetate in postmenopausal women. PATIENTS AND METHODS: Postmenopausal women, aged 45 to 60 years old, receiving estradiol valerate and medroxyprogesterone were included in the study. After a two months wash out period, in a double blind fashion, they were randomly assigned to oral tibolone 5 mg/day or equine conjugated estrogens 0.625 mg + medroxiprogesterone acetate 2.5 mg/day (ECE/MPA). At baseline, 30 and 45 days of treatment, fasting serum osteocalcin, somatomedin C (IGF-1, insulin-like growth factor 1), growth hormone (GH), and follicle stimulating hormone and first morning urine calcium and creatinine were measured. RESULTS: Thirty women were studied. There was more than 50 per cent fall in urine calcium with either tibolone or ECE/MPA, while fasting GH or osteocalcin did not show significant changes. Serum IGF-1 increased significantly with tibolone at basal, 30 (+109 per cent) and 45 days of treatment and did not change in the ECE/MPA group. CONCLUSIONS: Tibolone (5 mg/day) and ECE/MPA induced a similar reduction in urinary calcium. Tibolone increased serum IGF-1 levels. This may be due to undetected increment of overall GH secretion or to a specific action or IGF-1 generation from the liver and appears to be a novel differential effect of tibolone.

Chronic effect of antidopaminergic drugs or estrogen on male Wistar rat lactotrophs and somatotrophs

The aim of the present study was to evaluate the effect of antidopaminergic agents on the somatotrophs in the presence of hyperprolactinemia. Adult male Wistar rats were divided into 6 groups: a control group and five groups chronically treated (60 days) with haloperidol, fluphenazine, sulpiride, metoclopramide or estrogen. Somatotrophs and lactotrophs were identified by immunohistochemistry and the data are reported as percent of total anterior pituitary cells counted. The drugs significantly increased the percentage of lactotrophs: control (mean + or - SD) 21.3 + or - 4.4, haloperidol 27.8 + or - 2.2, fluphenazine 34.5 + or - 3.6, sulpiride 32.7 + or - 3.5, metoclopramide 33.4 + or - 5.5 and estrogen 42.4 + or - 2.8. A significant reduction in somatotrophs was observed in animals treated with haloperidol (23.1 + or - 3.0), fluphenazine (22.1 + or - 1.1) and metoclopramide (24.2 + or - 3.0) compared to control (27.3 + or - 3.8), whereas no difference was observed in the groups treated with sulpiride (25.0 + or - 2.2) and estrogen (27.1 + or - 2.8). In the groups in which a reduction occurred, this may have simply been due to dilution, secondary to lactotroph hyperplasia. In view of the duplication of the percentage of prolactin-secreting cells, when estrogen was applied, the absence of a reduction in the percent of somatotrophs suggests a replication effect on this cell population. These data provide additional information about the direct or indirect effect of drugs which, in addition to interfering with the dopaminergic system, may act on other pituitary cells as well as on the lactotrophs.

Crecimiento en niños con diabetes mellitus insulino-dependiente / Growth of children with insulin dependent diabetes mellitus

Objetivo: establecer la talla del niño al momento del diagnóstico de la diabetes mellitus insulina-dependiente (DMID) y determinar si el tratamiento actual promueve un crecimiento normal. En el momento de diagnosticar la afección, el puntaje Z de la talla de 81 niños con DMID (+0.05ñ1.20) no era significativamente diferente que el de un grupo control de 81 niños sanos (-0,26ñ1,04; p<0,06). De los niños diabéticos, 45 (20 hombres y 25 mujeres) fueron seguidos durante 6,8ñ3,4 años. El puntaje Z de la talla de los niños diabéticos fue menor (-0.50ñ1,23) comparado con los controles (+0.15ñ0,77, p<0,031), pero en las niñas (-0,91ñ0,63) no se observó diferencias con el grupo control (-0,73ñ0,63;p=0,53). El puntaje Z de la talla final alcanzado por los niños diabéticos de ambos sexos fue menor que el de la talla inicial de ellos mismos (p<0,02); sin embargo, en promedio la talla disminuyó moderadamente, no menos de 1 DE. Conclusiones: la talla de los niños con diabetes mellitus dependiente de insulina es normal cuando se hace el diagnóstico de la enfermedad. El tratamiento actual se asocia con una repercusión moderada de aquella sobre el crecimiento lo que no alcanza a asumir significado patológico

Influence of L-triiodothyronine on rat somatotroph cells

The L-Triiodothyronine (L-T3) has a direct influence on the population of somatotrophs in rat pituitary gland. This effect is dose-dependent and induces both proliferation of somatotrophs and striking changes in the synthesis and secretion of grwth hormone (GH). Daily injections of 5 mug L-T3 for 7 days increased significantly the synthesis and storage of GH in pituitary gland, but the GH release was partially blocked. By contrast, injections of 10 mug L-T3 promote rapid synthesis and secretion of GH with removal of the cytoplasmic stores of the hormone and a consequent rise of serum levels. A close correlation was found between levels of stimulation and proliferation or retrogression of lactotroph cell population.

Variabilidad de respuesta de hormona de crescimento a pruebas de estimulo reiteradas en niños de talla normal / Variability of growth hormone response to repeated stimulation tests in children of normal stature

Es conocida la existencia de falsos negativos en la evaluacion de pacientes con déficit de talla, así como la variabilidad de los estudios fisiológicos de la hormona de crecimiento (GH) en 24 hs en la población normal. Por tal motivo, decidimos investigar, en niños normales, la reproductibilidad de dos pruebas farmacológicas de uso habitual, aplicadas al mismo individuo. Se evaluaron 40 niños prepuberales (34 niños, 6 niñas), con edades cronológicas comprendidas entre 2 y 12 años (media = 9 años) y edades óseas entre 3 y 12 años (media = 8 años), quienes presentaban talla y velocidad de crecimiento normales y normopeso. Se efectuó prueba de clonidina (100 µg/m² superficie corporal) dosando (GH (ng/ml) 0, 60 y 90 min. em 20 pacientes (Grupo I). Se realizó prueba de ejercicio más propranolol (0,5 mg/Kg peso) con dosajes de GH basal y post-ejercicio en 20 pacientes (Grupo II). Las pruebas se repitieron con una semana de diferencia y cada niño fue testigo de sí mismo. En el Grupo I se observó (media ñ DS): 1er prueba: B = (1,78 ñ 1,59, Resp. Max. = 13,16 ñ 8,34; 2da prueba: B = 1,17 ñ 0,51, Resp. Max. = 15,12 ñ 8,09. En el Grupo II se observó (media ñ DS): 1er prueba: B = 1,38 ñ 0,58, Resp Max. = 16,97 ñ 9,69; 2da. prueba: B = 1,54 ñ 1,16, Resp Max. = 13,49 ñ 7,81. El test de Wilcoxon no mostró diferencias significativas al comparar B vs B y Resp. Max. vs Resp. Max. en ambos grupos. Al analizar las pruebas individuales y considerar respuesta positiva un valor de GH ò ng/ml, se observó un 30 por ciento de respuestas disímiles en el Grupo I y un 18 por ciento en el Grupo II...

Biochemical markers of acromegalic activity

Tomando como base un score clínico comparamos la efectividad de tres marcadores bioquímicos de actividad de acromegalia: a) la respuesta de hormona de crecimiento a la inyección endovenosa de TRH, b) el grado de supresión de los niveles de hormona de crecimiento una hora después de una sobrecarga oral de glucosa, c) los niveles plasmáticos basales de IGF-I. en 21 pacientes se realizaron 39 observaciones que comprendían los cuatro parámetros. De acuerdo con su score clínico los pacientes se dividieron en tres grupos: grupo I = prequirúrgicos; grupo II = mejorados pero aún clínicamente activos, grupo III = clínicamente inactivos. Como la frecuencia de resultados anormales luego de la inyección de TRH aumentó en vez de disminuir cuando los pacientes mejoraban clínicamente, este test se excluyó del análisis estadístico. En los grupos I, II y III tanto la presencia de valores de IGF-I plasmático por en cima de lo normal como la falta de supresión adecuada de hormona de crecimiento luego de una sobrecarga de glucosa aparecieron con frecuencias muy semejantes: la misma en el grupo I (100 por ciento) en el grupo II (71.4 por ciento); y 27.3 por ciento vs. 18.2 por ciento en el grupo III (p > 0.05). La contribución de un test al poder de detección del otro fue igual para ambos: 3 observaciones sobre un total de 39(5.1 por ciento). Considerando que el nivel plasmático basal de IGF-I es estadísticamente tan útil como la supresión de hormona de crecimiento y teniendo en cuenta que el primero es mucho más simple para el paciente y el laboratorio, concluímos que el nivel plasmático basal de IGF-I es el mejor marcador bioquímico de actividad de acromegalia

Effects of testosterone on growth hormone secretion and somatomedin-C generation in prepubertal growth hormone deficient male patients

1. The role of testosterone (T) in growth was evaluated in 11 prepubertal hypopituitary males during two 15-day periods separated by a 4-week interval, i.e., before (PRE-T period) and during T ester treatment (50 mg every 5 days, 3 im doses-T period). 2. T increased growth hormone (GH) secretion, assessed by 4-h rhythm (mean +/- SEM = 1.90 +/- 0.27 vs 1.77 +/- 0.21 ng/ml; P < 0.05) and after a GHRH stimulus (3.42 +/- 0.54 vs 3.08 +/- 0.43 ng/ml; P < 0.05) as compared to the PRE-T period. 3. T also increased basal somatomedin-C (SM-C) levels (0.20 +/- 0.03 vs 0.15 +/- 0.02 U/ml; P < 0.001) and SM-C generation. After GH was administered in 4 im doses (0.01, 0.02, 0.05 and 0.1 U/kg), SM-C levels were 0.31 +/- 0.08 vs 0.24 +/- 0.07 U/ml, P < 0.001. T did not change incremental (absolute minus basal) SM-C levels (0.15 +/- 0.08 vs 0.12 +/- 0.07 U/ml; P > 0.05). 4. The results suggest that T increased plasma SM-C levels by stimulating residual GH secretion in hypopituitary males